Yên Châu vốn xưa là đất thuộc Ngư Hống thời nhà Lý nhà Trần, được gọi là Mang Việt[1]. Người mán Ngưu Hống là người thuộc sắc tộc Thái-Lào, lần đầu tiên (cùng người Lào) cống phương vật cho Đại Việt vào năm Đinh Mùi (1067) dưới triều Lý Thánh Tông[2]. Cuối nhà Trần, Trần Minh Tông đi đánh mán Ngư Hống và đóng quân ở đây, rồi vua Minh Tông đặt đất đó (Ngưu Hống) làm phủ Thái Bình. Từ thời nhà Hậu Lê đầu thời nhà Nguyễn gọi là Việt Châu. Năm Minh Mạng thứ 3 ̈(1822) được đổi tên thành An Châu (hay đọc cách khác là Yên Châu).

Sau năm 1975, huyện Yên Châu có 13 xã: Chiềng Đông, Chiềng Hặc, Chiềng Khoi, Chiềng On, Chiềng Pằn, Chiềng Sại, Chiềng Sàng, Chiềng Sinh, Mường Lựm, Phiêng Khoài, Sặp Vạt, Tạ Khoa, Viêng Lán.

Ngày 25 tháng 7 năm 1978, đổi tên xã Chiềng Sinh thành xã Phiêng Côn.[3]

Ngày 16 tháng 1 năm 1979, chia xã Tạ Khoa thành hai xã lấy tên là xã Mường Khoa và xã Tạ Khoa.

Ngày 13 tháng 3 năm 1979, sáp nhập các xã Tú Nang, Lóng Phiêng và Chiềng Tương của huyện Mộc Châu vào huyện Yên Châu; sáp nhập các xã Tạ Khoa, Mường Khoa, Chiềng Sại và Phiêng Côn của huyện Yên Châu vào huyện Bắc Yên.

Ngày 29 tháng 2 năm 1988, tách hợp tác xã 1-5, hợp tác xã 2-9, hợp tác xã Yên Phong và khu dân cư trên địa bàn xã Viêng Lán để thành lập thị trấn Yên Châu, thị trấn huyện lỵ huyện Yên Châu.

Ngày 16 tháng 5 năm 1998, thành lập xã Yên Sơn trên cơ sở 4.596,2 ha diện tích tự nhiên và 3.038 nhân khẩu của xã Chiềng On.

Huyện Yên Châu có 1 thị trấn và 14 xã như hiện nay.